“助企业纾困雪中送炭，合作双赢锦上添花”

2022年9月6日，山西太原药业有限公司向我院赠送来一面写有“助企业纾困雪中送炭，合作双赢锦上添花”的锦旗，对省药检院指导该公司盐酸雷尼替丁胶囊优化生产工艺，降低基因毒性杂质N-亚甲基二甲胺（以下简称NDMA）风险，表示衷心感谢。这也是我院第一次收到外省药品生产企业送来的锦旗。

NDMA具有强基因毒性、强致畸性和强致癌性，属于2A类致癌物。2019年9月13日， FDA发布安全警告，一些盐酸雷尼替丁药物，其中也包括品牌药Zantac（善卫得），含有N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质。随后，部分企业开始主动召回盐酸雷尼替丁药物。2020年4月，FDA发布所有雷尼替丁制剂撤市的公告。同年12月9日，国家药典委发布了药品标准修订件，要求对生产工艺进行评估，必要时采用适宜的方法确认NDMA的含量符合要求。

2021年，我院首次承担了盐酸雷尼替丁制剂国家药品抽检的基因毒性杂质专项检验工作，结果多批次样品NDMA超限。由于盐酸雷尼替丁中产生NDMA的机制暂不明确，国内多家企业无法解决NDMA超限的问题，包括通过一致性评价的石药控股集团有限公司等企业不得不停产，在产企业也缩小产量，同时暂停了一致性评价的在研工作，我国盐酸雷尼替丁生产企业遭受了巨大的冲击。

2022年，我院再次承担了该品种的国抽工作，针对NDMA开展深入研究。通过课题小组历经半年的努力，从NDMA的归属、检验、生成机理、相关因素分析与生产工艺控制策略等方面开展研究，将技术难题逐一攻破，最终揭开了NDMA生成之谜。为了将研究成果充分转化，课题小组研发了一种有效、经济、可行的方法控制NDMA，在实验室制备得到了质量稳定的样品。结果表明在该方法的应用下，NDMA的生成速率大幅降低，有望彻底解决本品的质量安全风险。

为了证实成果转化应用到大生产的可行性，本着“监管严而又严，服务优而又优”的监管理念，怀揣不忘人民用药安全至上的初心，我院主动向四家具有代表性的盐酸雷尼替丁胶囊生产企业提供了研究成果。通过实地调研、发送技术资料与电话沟通等方式指导企业开展生产工艺优化，力争从源头控制产品质量，帮助企业尽快实现产品质量安全的提升。相关企业在我院技术人员的帮助下，迅速开展了研究，各企业均表示我院提供的生产工艺优化方法经济、有效，可较快的应用于本品的大生产。其中，山西太原药业有限公司已完成设备的组装与生产线改造，并试制得到经优化后的药品，初步的影响因素试验表明工艺优化后的产品质量稳定性大幅提升，目前处于长期稳定性研究阶段。

下一步，我院将继续协助企业开展工艺优化，并对其他可能造成基因毒性杂质安全风险的环节进行研究，争取在我国全面解决盐酸雷尼替丁制剂中NDMA的问题，并向国家局提交一份优秀的质量分析答卷。

（来源：省药检院化学药品所 李帅）