什么是遗传毒性杂质？

【概要描述】

2018年7月14日，华海制药生产的高血压用药缬沙坦由于检测出含有微量的遗传毒性杂质N,N-二甲基亚硝胺（NDMA），其相关制剂被宣布从欧洲、美国和中国市场上召回。作为华海制药“缬沙坦事件”的延续，2019年8月FDA宣布对仿制药中杂质问题扩大调查，NDMA作为2A类致癌物质（即人类很可能致癌，该类致癌物对人类致癌性证据有限，但实验动物致癌性证据充足）成为美国FDA“重点关注”对象。

2019年12月4日，FDA更新了对雷尼替丁药物中检测到含有低量的N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质的文件，要求对雷尼替丁和尼扎替丁进行更多检测，作为FDA为患者和消费者持续保证药品安全工作的一部分。2019年12月5日 美国FDA宣布，FDA已经开始为致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA）测试糖尿病药物二甲双胍的样品。

我国紧随其后，开展对雷尼替丁、尼扎替丁和盐酸二甲双胍中NDMA的检测。

NDMA一度成为热点话题，究竟什么是遗传毒性杂质？

遗传毒性是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。除了遗传毒性杂质外，还存在着一类潜在遗传毒性的杂质。它们是指：具有遗传毒性警示结构的杂质，但并未经实验测试模型验证。这里的潜在

性指的是遗传毒性的潜在性，而非杂质存在的潜在性。从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性。

遗传毒性杂质其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。在制药工艺中常见的一些遗传毒性杂质有N- 亚硝胺类、卤代烃、磺酸酯、肼类、环氧类、酰卤类叠氮类、苯磺酸酯类、对苯磺酸酯类、甲基联苯类酰胺类等。

（化学药品检验所王伟姣 供稿）